1519年4月13日,凯瑟琳·德·美第奇出生于佛罗伦萨,是乌尔比诺公爵洛伦佐二世·德·美第奇和妻子布伦女伯爵马德莱娜·德·拉图尔·德韦涅的独生女,洛伦佐二世当时是佛罗伦萨的实际统治者。
凯瑟琳出生不到一个月,父母就相继去世。法国国王弗朗索瓦一世希望凯瑟琳在法国宫廷长大,但来自美第齐家族的罗马教皇利奥十世却对她另有安排(Pope Leo X,1475-1523,豪华者洛伦佐次子, 原名乔瓦尼·迪·洛伦佐·德·美第奇 Giovanni di Lorenzo de'Medici,是法国国王弗朗索瓦一世和洛伦佐的叔叔)。
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